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非那雄胺为4-氮杂甾体,可以竞争性抑制ⅱ型5α还原酶,对ⅰ型酶作用微弱。可以使血清二氢睾酮的浓度降低65%~70%,使前列腺中二氢睾酮浓度降低85%~90%。然而,前列腺内睾酮水平却相应升高。由于不影响血清中睾酮水平,诸如性欲降低、生育力降低、性功能降低等不良反应则较少见。经非那雄胺治疗后,前列腺上皮细胞的凋亡和萎缩会使前列腺缩小,但对基质细胞影响不大。临床治疗6个月后疗效趋于稳定,但上皮细胞的萎缩可以持续30个月。即使在非那雄胺治疗期间,前列腺仍然受到血清中和前列腺内由ⅰ型5α还原酶转化的二氢睾酮的刺激,前者占30%,后者占10%。而且,前列腺内睾酮仍然处于生理水平。度他雄胺和依立雄胺(epristeride)等新药,可以拮抗这些由残余酶生成的二氢睾酮的刺激作用。
度他雄胺属于6-氮杂甾体,系由昌体结构改造得到的一类新化合物。该类化合物具有抑制ⅰ型酶和ⅱ型酶的双重作用。其抑制ⅰ型5α还原酶的作用是非那雄胺的60倍,对ⅱ型酶的作用也很强。一项ⅱ期临床随机研究,共纳入399例男性患者,比较了不同剂量(0.01、0.05、0.5、 2.5、5mg)度他雄胺与5mg非那雄胺以及安慰剂一日1次治疗24周对二氢睾酮的抑制作用。所有患者年龄均超过50岁,确诊为良性前列腺增生,平均前列腺体积为41.9~47.3ml。结果显示,度他雄胺5mg治疗组血清二氢睾酮水平下降了(98.4±1.2)%, 0.5mg治疗组下降了(94.7±3.3)%, 0.01 mg治疗组仅下降了(7.5± 26.6)%。而5mg非那雄胺治疗组下降了(70.8±18.3)%,安慰剂组下降了(1.6±22.8)%。与非那雄胺相比,度他雄胺作用更强,效果稳定,血清二氢睾酮水平显示出可近乎完全的抑制作用。
依立雄胺为强效非竞争性ⅱ型5 α还原酶抑制剂,对ⅰ型酶作用弱。其可与酶不可逆地结合形成无活性的复合物,不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升高。但降低前列腺内二氢睾酮水平的作用,则不及非那雄胺。
同时具有α1受体拮抗、5α还原酶抑制作用的非甾体结构化合物的研究刚刚起步,尽管其目前尚处于动物试验阶段,但已成为研究方向之一。
临床研究
非那雄胺
非那雄胺上市已有10多年,其安全性和有效性经过了长期的临床验证。一项名为“proscar长期有效性和安全性研究”(pless)的随机双盲对照临床研究,观察了3040例患者接受非那雄胺(一日5mg)或安慰剂治疗48个月的结果。治疗组患者前列腺体积缩小了18%,而安慰剂组则增加了14%(p<0.001)。治疗1年之后,前列腺体积不再显著下降。从第8个月起可观察到患者症状出现具有统计学意义的显著改善,并一直持续到研究结束。结束时,治疗组症状评分下降了3.3分,而安慰剂组下降1.3分(p<0.001);与安慰剂组相比,药物治疗组患者第4个月起,尿流率改善显著,该疗效也一直持续到研究结束。研究结束时,治疗组最大尿流量每秒增加了1.9ml, 安慰剂组则增加了0.2ml(p<0.001)。结果提示,非那雄胺可逆转疾病进程,且疗效可以持续数年。临床上按照美国泌尿学会良性前列腺增生症状评分,接受治疗的患者平均评分至少减少3.1分才能感觉症状的改善。上述研究中平均第4个月起患者症状即得到改善。
非那雄胺耐受性良好,临床研究中发现的不良反应比较典型,主要有性欲下降(治疗组发生率为6.4%,安慰剂组为3.4%;p=0.002)、勃起功能障碍(分别为8.1%和3.7%;p< 0.001)、射精量减少(分别为3.7% 和0.8%;p<0.001),其他不良反应还包括射精障碍、皮疹、乳房增大或压痛等。经1年治疗后,不良反应不再增加,两组性欲下降的发生率均降低至2.6%,且治疗组勃起功能障碍发生率降低至5.1%。 |