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非那雄胺为4-氮杂甾体，可以竞争性抑制ⅱ型5α还原酶，对ⅰ型酶作用微弱。可以使血清二氢睾酮的浓度降低65％～70％，使前列腺中二氢睾酮浓度降低85%～90%。然而，前列腺内睾酮水平却相应升高。由于不影响血清中睾酮水平，诸如性欲降低、生育力降低、性功能降低等不良反应则较少见。经非那雄胺治疗后，前列腺上皮细胞的凋亡和萎缩会使前列腺缩小，但对基质细胞影响不大。临床治疗6个月后疗效趋于稳定，但上皮细胞的萎缩可以持续30个月。即使在非那雄胺治疗期间，前列腺仍然受到血清中和前列腺内由ⅰ型5α还原酶转化的二氢睾酮的刺激，前者占30%，后者占10%。而且，前列腺内睾酮仍然处于生理水平。度他雄胺和依立雄胺（epristeride）等新药，可以拮抗这些由残余酶生成的二氢睾酮的刺激作用。
度他雄胺属于6-氮杂甾体，系由昌体结构改造得到的一类新化合物。该类化合物具有抑制ⅰ型酶和ⅱ型酶的双重作用。其抑制ⅰ型5α还原酶的作用是非那雄胺的60倍，对ⅱ型酶的作用也很强。一项ⅱ期临床随机研究，共纳入399例男性患者，比较了不同剂量（0.01、0.05、0.5、 2.5、5mg）度他雄胺与5mg非那雄胺以及安慰剂一日1次治疗24周对二氢睾酮的抑制作用。所有患者年龄均超过50岁，确诊为良性前列腺增生，平均前列腺体积为41.9～47.3ml。结果显示，度他雄胺5mg治疗组血清二氢睾酮水平下降了（98.4±1.2）％， 0.5mg治疗组下降了(94.7±3.3)%， 0.01 mg治疗组仅下降了（7.5± 26.6）％。而5mg非那雄胺治疗组下降了(70.8±18.3)%，安慰剂组下降了（1.6±22.8）％。与非那雄胺相比，度他雄胺作用更强，效果稳定，血清二氢睾酮水平显示出可近乎完全的抑制作用。
依立雄胺为强效非竞争性ⅱ型5 α还原酶抑制剂，对ⅰ型酶作用弱。其可与酶不可逆地结合形成无活性的复合物，不会像非那雄胺那样引起前列腺内睾酮水平的升高。但降低前列腺内二氢睾酮水平的作用，则不及非那雄胺。
同时具有α1受体拮抗、5α还原酶抑制作用的非甾体结构化合物的研究刚刚起步，尽管其目前尚处于动物试验阶段，但已成为研究方向之一。
临床研究
非那雄胺
非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性经过了长期的临床验证。一项名为“proscar长期有效性和安全性研究”(pless)的随机双盲对照临床研究，观察了3040例患者接受非那雄胺（一日5mg）或安慰剂治疗48个月的结果。治疗组患者前列腺体积缩小了18%，而安慰剂组则增加了14%（p＜0.001）。治疗1年之后，前列腺体积不再显著下降。从第8个月起可观察到患者症状出现具有统计学意义的显著改善，并一直持续到研究结束。结束时，治疗组症状评分下降了3.3分，而安慰剂组下降1.3分(p＜0.001)；与安慰剂组相比，药物治疗组患者第4个月起，尿流率改善显著，该疗效也一直持续到研究结束。研究结束时，治疗组最大尿流量每秒增加了1.9ml, 安慰剂组则增加了0.2ml（p＜0.001）。结果提示，非那雄胺可逆转疾病进程，且疗效可以持续数年。临床上按照美国泌尿学会良性前列腺增生症状评分，接受治疗的患者平均评分至少减少3.1分才能感觉症状的改善。上述研究中平均第4个月起患者症状即得到改善。
非那雄胺耐受性良好，临床研究中发现的不良反应比较典型，主要有性欲下降（治疗组发生率为6.4%，安慰剂组为3.4%；p=0.002）、勃起功能障碍（分别为8.1％和3.7％；p＜ 0.001）、射精量减少（分别为3.7% 和0.8%；p＜0.001），其他不良反应还包括射精障碍、皮疹、乳房增大或压痛等。经1年治疗后，不良反应不再增加，两组性欲下降的发生率均降低至2.6%，且治疗组勃起功能障碍发生率降低至5.1％。 |
发表于 2007-7-31 19:45:23
